修复肺损伤，程柯教授开发治疗肺纤维化雾化疗法

特发性肺纤维化是一种致命的疾病，使健康的肺组织变得没有弹性并留下疤痕，并发生大量炎症反应。随着纤维组织代替正常工作的肺组织，肺无法有效地将氧气转移到血液，患者最终出现呼吸衰竭等死亡风险，目前除了肺移植几乎没有其他有效疗法。近期新冠病毒引起的肺炎，也让不少人关注到极少数重症患者可能有肺纤维化的后遗症风险。

《自然》旗下的Nature Communications今日在线发表的一项研究，为肺纤维化患者提供了一种潜在的无创治疗手段。来自北卡罗莱纳州立大学的研究团队报告，利用雾化吸入的方式输送肺干细胞分泌物，可帮助小鼠和大鼠修复肺纤维化所致的肺损伤。

负责这项研究工作的程柯教授在过去五年中，带领团队开发了肺球细胞来源的肺干细胞(Lung Spheroid Cells，简称LSC)，利用干细胞强大的增殖分化和旁分泌能力让肺组织再生。这种潜在的干细胞疗法获得FDA批准正在北卡罗来纳大学医院展开一期临床试验。

“进一步研究发现，LSC主要通过其细胞分泌组来发挥治疗作用。”程柯教授介绍。细胞分泌组是LSC释放到细胞外的各种生物活性产物，包括外泌体和其他可溶性细胞因子。如果可以使用有效的分泌产物代替实际细胞，在保留干细胞的治疗益处同时，还可以减少潜在的安全问题。

于是，研究人员在此次新工作中收集了LSC分泌组和外泌体，验证其治疗肺纤维化的可行性。他们分别通过给小鼠气管灌注化学物质博莱霉素(bleomycin)直接引起细胞损伤，以及用二氧化硅颗粒模拟尘肺，诱导出两种不同类型的肺纤维化。

随后，研究人员设计了喷雾装置，让动物将LSC分泌组(LSC-Sec)或是外泌体(LSC-Exo)吸入肺部。此外，研究人员还以另一种干细胞的分泌产物，即来源于间充质干细胞(MSC)的分泌组或外泌体作为对照的治疗药物。

结果表明，在博莱霉素诱导的小鼠肺纤维化模型中，相比生理盐水对照，吸入LSC分泌组治疗后，肺纤维化减少近50%，并与健康组无统计学差异，几乎达到了完全缓解。这一效果比MSC的分泌组更好，后者仅减少了32.4%。

而在二氧化硅诱导的尘肺肺纤维化小鼠模型中，LSC外泌组治疗后的肺纤维化减少了26%，也优于MSC外泌组(16.9%)的治疗效果。

▲吸入LSC-Sec让小鼠的肺纤维化显著缓解(图片来源：参考资料[1])　　这一结果在另两组大鼠模型中进一步得到了验证。此外，科研人员发现，单独使用LSC外泌体吸入治疗具有与LSC全分泌组类似的效果，但全分泌组吸入仍然是更有效的治疗方法。

“发现肺干细胞释放的分泌组具有与干细胞治疗肺纤维化类似的治疗效果，可能是一个重大的发现，对其他许多正在开发的干细胞治疗产品具有借鉴意义。”该工作的合作者、北卡州立大学的Kenneth Adler教授说，“分泌组里所含的细胞因子和微小RNA可能起到了调控肺部的炎症和纤维化通路的作用。”

▲LSC分泌的外泌体和可溶性因子调节肺纤维化(图片来源：参考资料[1])　　“这项研究表明，LSC分泌组和外泌体在减少受损肺纤维化组织和肺部炎症方面比间充质干细胞MSC更有效，”程柯教授总结说，“鉴于该疗法在多种肺纤维化和炎症模型中的有效性，我们计划将该研究扩展到更多的肺部疾病，包括慢性阻塞性肺病(COPD)、急性呼吸窘迫综合征(ARDS)和肺动脉高压(PH)。”

当然我们也知道，在动物模型中有神奇疗效的药物，要转化为治疗人类患者的疗法，还需要开展临床试验来评估。好消息是，据悉程柯教授联合发起成立的BreStem Therapeutics公司正在提交多个针对分泌组和外泌体治疗肺部疾病的新药临床申请(IND)，推动这一雾化治疗的临床转化。我们期待听到更多好消息。